Ashitaka, un giovane guerriero della dinastia Emishi, è costretto a uccidere un cinghiale selvatico posseduto da una divinità malvagia. Ferito al braccio dall'animale, il giovane colpito da una maledizione mortale, deve lasciare il suo villaggio per cercare il modo di neutralizzarla. Durante il suo viaggio si imbatte nella giovane San, una ragazza allevata da lupi e soprannominata Principessa Mononoke, " la principessa degli spettri " , e conosce anche i suoi nemici umani, i Tatara, una comunità di fabbri costruttori di armi da fuoco, guidati da Lady Eboshi, volitiva leader che ha come obiettivo la distruzione delle foreste abitate dai lupi e dagli altri animali cari a San.